Unser Landkreis vereinigt ganz unterschiedliche Landschaftsformen. Der Süden liegt in den Ausläufern des Tertiären Hügellands, das durch die Aufwölbung der Alpen entstanden ist, die im Zeitalter des Tertiär vor rund 70 Millionen Jahren einsetzte. Im Westen bilden Schotterablagerungen auf tertiärem Unterbau die Aindlinger Terrassentreppe.
Im Norden finden wir den Fränkischen Jura, der sich vor 100 bis 200 Millionen aus Ablagerungen des Jurameers bildete. Auf einem Ausläufer des Jura liegt die Neuburger Altstadt.

Prägend für die Landschaft ist für unseren Landkreis vor allem die Donau. Die Urdonau floss nördlich von Rennertshofen zunächst nach Norden zur Altmühl, später durch das Schuttertal. Vor rund 70.000 Jahren verlagerte sie nach einem Durchbruch bei Stepperg ihren Lauf weiter nach Süden und schuf so das heutige Donautal. Die Donau durchströmte mit ihren großen Wassermassen nun auch das Gebiet des heutigen Donaumooses und räumte die Landschaft großflächig aus. Vor rund 10.000 Jahren unterbrachen aufgeschüttete Niederterrassen den Zufluss der Donaumoosbäche zur Donau, die Vermoorung begann. Als größtes Niedermoor Süddeutschlands war das Donaumoos bis Ende des 18. Jahrhunderts ein weitgehend unzugänglicher Sumpf, der zu zwei Fürstentümern gehörte.

Unsere Gegend ist seit der Altsteinzeit besiedelt, vor allem die Flussläufe lockten Jäger und Sammler an – aber auch das Donaumoos. Zahllose Funde aus der Bronzezeit bis zur keltischen Eisenzeit bezeugen die dauerhafte Besiedlung unseres Raums. Als die Römer nach 15 v. Chr. bis zur Donau vorstießen, später ihr Gebiet nach Norden ausdehnten, entstanden Römersiedlungen wie in Burgheim oder Kastelle wie auf dem Neuburger Stadtberg. Römische Gutshöfe sind hier nachgewiesen, außerdem Römerstraßen, die römische Orte und Kastelle verbanden. Nach dem Abzug der Römer beginnt die moderne Besiedlung durch das Vordringen germanischer Stämme, die sich mit der ansässigen Bevölkerung zu den Volksstämmen der Bayern östlich und der Schwaben westlich des Lech entwickelten.

Unser Gebiet gehörte zunächst zum Stammesherzogtum Bayern. Königsgut lässt sich hier nachweisen, Besitz der Kirche und von Klöstern und nicht zuletzt des Adels.
Allmählich bilden sich Zentren heraus, zunächst als Märkte, dann als Städte. Eine der ältesten Stadtnennungen in Bayern ist für Neuburg bereits 1214 nachgewiesen, Schrobenhausen wird 1447 zum ersten Mal als Stadt bezeichnet. Um diese Zentren bilden sich herzogliche Landgerichte, so das Landgericht Neuburg ab 1294, das Landgericht Schrobenhausen um 1421. Seit Ende des 12. Jahrhundert war unser Gebiet immer mehr in den Herrschaftsbereich der Wittelsbacher gekommen, durch Landesteilungen kam es im Jahr 1392 zum Herzogtum Bayern-Ingolstadt und im Jahr 1447 zum Herzogtum Bayern-Landshut. Nach dem Ende des Landshuter Erbfolgekrieges trennte sich die Geschichte der beiden Landgerichte für drei Jahrhunderte: Schrobenhausen kam zum Herzogtum Bayern mit der Residenzstadt München, Neuburg wurde zunächst Residenz des 1505 neu geschaffenen, zerklüfteten Fürstentums Pfalz-Neuburg, das sich nach einer wechselvollen Geschichte in die Kurpfalz und die niederrheinischen Herzogtümer Jülich und Berg ausdehnte, so dass bedeutende Städte wie Heidelberg, Mannheim und Düsseldorf zum Herrschaftsgebiet gehörten.

Mit dem Aussterben der männlichen Linie in München im Jahr 1777 vereint Kurfürst Karl-Theodor (1724-1799), aus einer pfalz-neuburgischen Seitenlinie und bis dahin in Mannheim residierend, die wittelsbachischen Gebiete wieder in einer Hand. Mit dieser Vereinigung beginnt auch die Entwässerung und Besiedlung des Donaumooses, des größten Niedermoors Süddeutschlands – ein bis dahin zum größten Teil weitgehend unzugänglicher Sumpf. Die Besiedlung beginnt mit der Gründung von Karlskron 1791 und Karlshuld 1795. Das obere Moos wurde erst im ersten Drittel des 19. Jahrhunderts erschlossen und besiedelt. Mit der Kultivierung des Donaumooses kam auch eine größere Zahl von Protestanten in unser Gebiet.

Zu Beginn des 19. Jahrhunderts wurde Bayern nach französischem Vorbild in „Kreise“ eingeteilt, die Vorläufer der heutigen Regierungsbezirke. Von 1817 an kamen die Landgerichte Neuburg und Schrobenhausen zum Oberdonaukreis, dem Vorläufer des heutigen Schwaben. Im Jahr 1838 trennten sich die Wege: Schrobenhausen kam zu Oberbayern, Neuburg zum Kreis „Schwaben und Neuburg“. Im Jahr 1852 war mit den Distrikten der Distriktsrat geschaffen worden, der mit – für heutige Verhältnisse – bescheidenen Selbstverwaltungsrechten ausgestattet war und als Vorläufer des heutigen Kreistags gelten kann.

Jahrhunderte lang waren Landgerichte Gerichts- und Verwaltungsbehörden in einem gewesen. Mit der Trennung von Justiz und Verwaltung im Jahr 1862 entstanden als reine Verwaltungsbehörden nun die Bezirksämter, für unseren Raum die Bezirksämter Neuburg und Schrobenhausen, für die Beurkundung von Rechtsgeschäften wurden Notariate geschaffen.

Im Jahr 1919 wurde das Wahlrecht auch auf der Ebene der Bezirke demokratisiert – auch Frauen durften nun zum ersten Mal wählen. Im Jahr 1939 wurden die Bezirksämter in Landratsämter umbenannt, aus dem Bezirksamtmann wurde der Landrat. Diese Bezeichnungen wurden nach dem Ende des Zweiten Weltkriegs beibehalten.

Viele allgemein bekannte Persönlichkeiten gingen aus dem Landkreis hervor. Stellvertretend für die Landkreisteile sollen hier drei genannt werden. Für den Neuburger Raum steht vielleicht wie kein zweiter Pfalzgraf Ottheinrich (1502-1559), der das Neuburger Schloss zu einem imposanten Residenzschloss ausbaute und Regent des Fürstentums Pfalz-Neuburg, ab 1556 Kurfürst in Heidelberg war. Für den mittleren Teil des Landkreises, das Donaumoos, steht Max von Pettenkofer (1818-1901), der als Begründer der modernen Hygiene in München tätig war, schließlich für den südlichen Landkreis der in Schrobenhausen geborene Franz von Lenbach (1836-1904), der sich vom Sohn eines Stadtbaumeisters zu einem der bedeutendsten deutschen Porträtmaler des späten 19. Jahrhunderts entwickelte.